欧洲肝脏研究学会年会（EASL2024）暨国际肝脏会议（The International Liver Congress™ 2024，ILC 2024）于6月5～8日意大利·米兰隆重举行。浙江大学医学院附属第一医院李君教授课题组涵盖乙型肝炎相关性慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）发病机制、诊断与治疗、免疫训练等5项临床和基础研究成果亮相大会，现就相关研究内容进行报告。
SEMA6B诱导巨噬细胞炎症反应加剧肝衰竭疾病进展
慢加急性肝衰竭（ACLF）是发生在肝硬化或慢性肝病患者中急性恶化的一种临床综合征，其特点是短期死亡率高、伴多器官功能衰竭。本研究旨在通过高通量转录组测序筛选可用于ACLF早期诊断和治疗的分子靶标并阐明其作用机制。基于前瞻性、多中心的COSSH研究队列，我们鉴定了一种潜在的诊断ACLF的生物标志物SEMA6B，并首次发现SEMA6B主要通过巨噬细胞介导的系统性炎症和肝细胞凋亡加剧ACLF进程。靶向SEMA6B有望成为阻滞ACLF疾病进展的一种新型治疗策略，以降低ACLF短期高死亡率。miRNA/mRNA互作发现肝衰竭疾病进展的关键免疫调控枢纽
课题组基于COSSH大队列PBMC样本库，构建了两个基于NC/ACLF和慢性病组（LC和CHB）/ACLF的差异表达miRNA/mRNA共调控网络。该研究首次在ACLF的miRNA/mRNA调控网络中引入基于拓扑学的分析方法，并确定miR-503-5p是两个网络中最具影响力的miRNA节点，其潜在靶基因集在富集分析中与急性炎症反应、体液免疫反应以及淋巴细胞介导的免疫密切相关。更进一步的临床数据分析表明，在ALCF疾病进展过程中，miR-503-5p的潜在靶基因被下调，阻碍抗原呈递从而抑制了淋巴细胞活化。该发现为发现ACLF早期预警标志物以及治疗靶点提供了新线索，并为在复杂生物学网络中挖掘与疾病相关的关键节点引入了一套新的拓扑学分析方法。单细胞组揭示肝衰竭外周免疫特征
ACLF是短期病死率高的复杂综合征，涉及多种免疫细胞的功能障碍。本研究对32名受试者纵向采样的45个循环血样本进行单细胞转录组测序（scRNA-seq）。结果揭示了ACLF外周免疫反应的特异性改变。低密度高炎症的CXCR2+ 中性粒细胞和M2巨噬细胞样CD163+ 单核细胞在进展型患者中发挥重要作用。在ACLF终末期，具有抗炎作用的CD39、IL10信号通路增强。高度活化的效应T细胞随疾病进展逐级减少。本研究确定了六种不同的免疫细胞模块，并与ACLF结局显著相关。通过Bulk RNA-seq和流式细胞术对结果进行外部验证，证实了参与ACLF进展的特定免疫细胞亚型。本研究基于纵向单细胞转录组分析揭示了HBV-ACLF免疫反应的动态轨迹，表征了多种免疫模式，为ACLF的精准管理和治疗干预提供新的理论依据。肝移植有效提高肝衰竭伴循环障碍患者的生存率
循环衰竭是ACLF中一种严重的肝外器官衰竭类型，关于此类患者是否适合进行肝移植，国际指南中存在争议。本研究入组了来自COSSH大队列的2247例HBV-ACLF患者，其中59例在入院时伴有循环衰竭，163例在住院过程中发展有循环衰竭。与不伴有CF的患者相比，伴有CF的患者年龄较大，实验室指标较差，肝硬化和并发症比例较高，且多器官衰竭和死亡率更高。分析发现，年龄、白细胞计数、国际标准化比值（INR）是住院期间发生循环衰竭的独立风险因素；肝移植可显著提高伴循环衰竭患者的生存率；INR低于3.5的患者可获得更高的肝移植生存收益，这为临床提供了循证证据，有助于在临床实践中完善肝移植候选人的选择。免疫训练提高干细胞免疫调节能力
课题组前期研究发现人骨髓间充质干细胞（hBMSCs）的免疫调节在治疗肝衰竭中发挥重要作用，但体内复杂的免疫微环境阻碍其救治效果。该研究通过免疫训练提高hBMSCs的免疫调控能力，优化干细胞救治策略。发现经训练的hBMSCs（T-hBMSCs）促炎和免疫抑制基因的表达均高于未经训练的hBMSCs（UT-hBMSCs）；给予再次刺激后，T-hBMSCs的IDO表达较UT-hBMSCs显著升高。GSEA显示，免疫训练激活hBMSCs的NF-kB信号通路，进而诱导JAK-STAT途径致IDO表达增加；高表达的IDO抑制T细胞增殖和活化，从而增强hBMSCs的免疫调节功能。该研究发现，免疫训练可提高hBMSCs的免疫调控能力，在未来临床应用中具备潜在优势。
